Управление полетом МКС осуществляется из двух Центров: российским сегментом - из ЦУП–М (ЦУП-Москва, г.Королев, Россия), американским сегментом - из ЦУП-Х (ЦУП-Хьюстон, г.Хьюстон, США). 

Работу входящих в состав МКС лабораторных модулей – европейского «Колумбус» и японского «Кибо» – контролируют соответственно Центры управления Европейского космического агентства (г. Оберпфаффенхофен, Германия) и Японского агентства аэрокосмических исследований (г. Цукуба, Япония). Полётом европейского автоматического грузового корабля ATV «Жюль Верн», предназначенного для снабжения МКС, управлял другой Центр Европейского космического агентства (г. Тулуза, Франция). Это управление осуществлялось совместно с ЦУП-М и ЦУП-Х. Из ЦУПа в Цукубе совместно с ЦУП-Х управляли также полётом первого японского грузового корабля HTV.

В ЦУП-М для программы МКС оборудован один из двух Главных залов управления, который создавался в свое время для обеспечения полёта корабля «Буран». Для управления российскими модулями МКС и кораблями «Союз» и «Прогресс» привлекаются так называемые малые залы. Персонал рабочих групп и групп поддержки размещается в специально подготовленных рабочих помещениях оборудованных необходимыми средствами получения информации по полёту, средствами связи и обмена информацией.

Для повышения надёжности управления и безопасности полёта в ЦУП-М развернут сектор управления американскими модулями, входящими в состав МКС. Задачей специалистов НАСА, работающих в этом секторе, является проведение операций по управлению полётом американского сегмента в случае выхода из строя ЦУП-Х. 

Аналогичный российский сектор управления развёрнут в Хьюстоне. Оба Центра – российский и американский – связаны всеми необходимыми линиями связи, и между ними идёт круглосуточный обмен информацией.

За время полёта МКС из-за чрезвычайных обстоятельств в США трижды всё управление станцией передавалось в ЦУП-М. Первый случай был, когда ЦУП-Х прекращал свою работу из-за угрозы терактов в связи с трагическими  событиями 11 сентября 2001 года. Второй раз – 3 октября 2002 года, когда через штат Техас проходил ураган «Лилли». Третий случай был самым длительным – с 22-го по 27 сентября 2005 года. Тогда на Техас надвигался ураган «Рита». Персонал ЦУП-Х американцы эвакуировали, в том числе была эвакуирована и работающая там группа российских специалистов. Всё управление МКС перешло в ЦУП-М.

У российской стороны ещё не было причины передавать управление в ЦУП-Х.

Учитывая, что ураганы для штата Техас не редкость, в 2008 году американцы оборудовали для программы МКС резервный ЦУП на базе Космического центра имени Маршалла (г. Хантсвилл, штат Алабама).

Создание Международной космической станции непосредственно на околоземной орбите началась 20 ноября 1998 года запуском её первого модуля – функционально-грузового блока (ФГБ) «Заря». В декабре того же года корабль «Индевор» STS-88 вывел на орбиту соединительный модуль «Юнити» (Unity – «Единство») и состыковал его с ФГБ «Заря». В июле 2000 года состав МКС пополнился третьим модулем. Им стал служебный модуль (СМ) «Звезда». 

По своему назначению СМ «Звезда» является основой российского сегмента МКС. Он обеспечивает деятельность экипажа и управление станцией с регулярно меняющейся конфигурацией. На этапе развёртывания МКС СМ «Звезда» служил базовым блоком всей станции, основным местом для жизни и работы экипажа. 

2 ноября 2000 года на корабле «Союз ТМ-31» на станцию прибыл экипаж первой основной экспедиции (МКС-1) – Уилльям Шеперд (командир), Юрий Гидзенко (пилот) и Сергей Крикалёв (бортинженер). С этого дня МКС стала постоянно обитаемой станцией. На её борту, сменяя друг друга, по несколько месяцев стали работать экипажи основных экспедиций, в состав которых входили российские космонавты и американские астронавты. Смена этих экипажей производилась с помощью американских кораблей «Спейс шаттл». Российские корабли «Союз», имеющие большой ресурс пребывания в космосе, служили в качестве средства спасения экипажа в случае необходимости срочного покидания станции. Постоянно на МКС находился один из таких кораблей-спасателей. Их замена осуществлялась через полгода во время полётов российских экспедиций посещения. 

До начала работы экипажа первой основной экспедиции МКС была только эпизодически посещаемой. Экипажи кораблей «Спейс шаттл», в состав которых, кроме американских астронавтов, включались космонавты России и других стран, доставляли на станцию оборудование для её дооснащения, проводили необходимые регламентно-профилактические работы. 

В 2001 году в состав МКС были введены американские лабораторный модуль «Дестини» (Destiny – «Судьба») и шлюзовая камера «Квест» (Quest – «Поиск») и российский стыковочный отсек «Пирс», выполняющий также роль шлюзовой камеры при выходах в открытый космос. В последующие годы был развёрнут энергетический узел мощных солнечных батарей. Для обеспечения работ в открытом космосе установлена мобильная транспортная система с канадским дистанционным манипулятором Canadаrm-2.

Снабжение МКС осуществлялось с помощью российских пилотируемых кораблей типа «Союз» и автоматических грузовых кораблей типа «Прогресс», а также американских кораблей системы «Спейс шаттл». Российские космические грузовики регулярно доставляют на МКС топливо, необходимое для осуществления манёвров с помощью реактивных двигателей, которые имеются только на российском сегменте.

В связи с произошедшей 1 февраля 2003 года катастрофой американского корабля «Колумбия», в которой погибли все семь членов экипажа, были приостановлены полёты и других кораблей системы «Спейс шаттл»: «Индевор», «Атлантис», «Дискавери». Соответственно остановилось и строительство американского сегмента МКС. Реально поддержать работоспособность МКС до возобновления полётов американских кораблей можно было лишь с помощью российских средств. Учитывая ограничения по снабжению МКС, тогда приняли решение формировать экипажи основных экспедиций не из трёх, а из двух человек, и смену этих экипажей проводить с помощью российский кораблей «Союз». Таким образом, начиная с седьмой экспедиции, на станции постоянно работали уже только два человека. Третий член экипажа на борту МКС появился в июле 2006 года. Им стал астронавт Европейского космического агентства Томас Райтер. Его доставил на станцию шаттл «Дискавери» STS-121. Это был второй полёт шаттла после катастрофы «Колумбии». Первый, испытательный, полёт состоялся в июле 2005 года. 

Строительство МКС продолжилось. На станцию были доставлены новые секции солнечных батарей, значительно повысившие её энерговооружённость. В конце 2007 года МКС пополнилась ещё двумя герметичными модулями. В октябре на орбиту был доставлен изготовленный в Италии по заказу США соединительный модуль Node-2 (Node-1 под называнием «Юнити» работает в составе станции с декабря 1998 года). В ноябре Node-2, теперь он называется «Хармони» (Harmony – «Гармония»), с помощью манипулятора станции был поставлен на своё штатное место – на осевой порт модуля «Дестини». По своему назначению Node-2 является соединительным узлом  между тремя лабораторными модулями: американским «Дестини», европейским «Колумбус» (Columbus) и японским «Кибо» (Kibo – по-японски «Надежда»). Кроме того, осевой стыковочный узел Node-2 теперь стал основным причалом для шаттлов.

Европейский лабораторный модуль «Колумбус», предназначенный для постоянной работы в составе МКС, был доставлен шаттлом в декабре 2007 года и с помощью манипулятора корабля поставлен на своё штатное место. В 2008–2009 годах в состав МКС вошёл японский модуль «Кибо». Для этого потребовалось три запуска американских шаттлов, чтобы доставить на станцию грузовой отсек этого модуля, его основную секцию и внешнюю платформу. 

В ноябре 2009 года продолжилось строительство российского сегмента МКС – к СМ «Звезда» пристыковался малый исследовательский модуль МИМ-2 «Поиск».

В феврале 2010 года для американского сегмента МКС шаттлом «Индевор» STS-130 были доставлены жилой модуль «Транквилити» (Tranquility – «Спокойствие») и обзорный модуль «Купола» (Kupola – по-итальянски «Купол»). 

В мае того же года шаттл «Атлантис» STS-132 привёз российский малый исследовательский модуль МИМ-1 «Рассвет».

В планах НАСА предполагается дооснастить свой сегмент ещё одним герметичным модулем и на этом завершить его строительство. Строительство российского сегмента будет продолжаться за счёт присоединения к нему новых научных модулей.

В мае 2009 года постоянный экипаж МКС увеличили с трёх до шести человек. С декабря 2009 года на МКС при смене экипажей была принята так называемая непрямая пересменка. Прямая пересменка – это когда на станцию прибывает новый экипаж, а старый, сдав ему вахту, возвращается на Землю. Так продолжалось до той поры, пока постоянный состав экипажа МКС не превышал трёх человек. А когда он удвоился, было принято решение об изменении прежней схемы смены экипажей.

Последняя прямая пересменка была в октябре 2009 года. В то время станцией командовал российский космонавт Геннадий Падалка, и он передавал свои полномочия европейскому астронавту бельгийцу Франку Де Винну. У причалов МКС тогда стояли три корабля «Союз», а на борту станции одновременно находились девять человек.

Теперь на станции постоянно находятся не более шести человек, т.е. два экипажа кораблей «Союз». Смена экипажей производится следующим образом: экипаж одного из «Союзов», заканчивая свою вахту на борту МКС, передаёт дела экипажу другого «Союза», а сам возвращается на Землю. Через две-три недели прилетает следующий «Союз», и прибывшие на нём космонавты включаются в работу на станции. Номер экспедиции меняется со сменой командира МКС.

В настоящее время на борту МКС находятся шесть человек: командир экспедиции МКС-43 Терри Вёрст (США), бортинженеры МКС-43 Антон Шкаплеров (Россия) и  Саманта Кристофоретти (Италия), командир МКС-44 Геннадий Падалка (Россия), бортинженер МКС-43/44/45/46 Михаил Корниенко (Россия), бортинженер МКС-43/44, командир МКС-45/46 Скотт Келли (США).